ボストンの沖合いに浮かぶ孤島シャッターアイランド。そこには、精神を病んだ犯罪者を収容するアッシュクリフ病院があった。1954年9月、連邦保安官のテディ・ダニエルズ（レオナルド・ディカプリオ）は、相棒のチャック（マーク・ラファロ）と共にこの島を訪れる。目的は、女性患者失踪事件の捜査。レイチェル・ソランド（エミリー・モーティマー）という犯罪者が前夜、鍵のかかった病室から消えてしまったのだ。行方を追う唯一の手がかりは、“4の法則”という暗号が記された意味不明な一枚の紙。病院長ジョン・コーリー（ベン・キングズレー）から事情を聞いたテディとチャックは、休暇で島を離れたドクター・シーハンが事件に関与していると推測、聞き込みを開始する。だが、テディが島を訪れた裏には、事件の捜査とは別の理由があった。テディはチャックに語る。妻ドロレス（ミシェル・ウィリアムズ）を火災で失ったテディは、ここに収容されている放火犯アンドルー・レディスに復讐しようとしていたのだ。だが、患者からはレディスどころか、レイチェルについても何の手がかりも得られない。苛立つテディに、レイチェル発見の知らせが。すぐに面会するが、彼女は錯乱状態だった。こうして事件は解決するが、ハリケーンの直撃で2人は島から出られなくなる。テディはレディスの捜索を始めるが、いつの間にかチャックの姿が見えなくなる。慌ててチャックを探す途中、テディは洞窟に潜む1人の女性を発見。彼女が本物のレイチェルではないか、と直感したテディに向かって、女性は“あなたは島から出られない”と告げる。その言葉にテディは閃く。妻の復讐に乗り込んできた自分だが、実は反対に島におびき寄せられたのではないか。それが本当なら、誰が何の目的で呼び寄せたのか？“4の法則”は一体何を意味するのか？深まっていく一方の謎。果たしてテディは目的を果たし、この島から脱出できるのか！？