東京都田無市（現・西東京市）の生まれ。1987年に映画「湘南爆走族」のヒロイン役オーディションで選ばれ、結婚前の本名である“清水美砂”の名で女優デビューを飾った。89年にはNHK連続テレビ小説『青春家族』でいしだあゆみとのダブル主演をつとめ、全国に名が知れ渡る。以後もTBS『クリスマス・イブ』90、『愛はどうだ』『ホームワーク』92、NHK『腕におぼえあり』92～93などテレビドラマに多数出演。映画では92年の周防正行監督「シコふんじゃった。」で、主人公の本木雅弘が憧れる相撲部の名誉マネージャーに扮し清楚な魅力を発揮。同年の森田芳光監督「未来の想い出／Last Christmas」では数奇な運命に翻弄される漫画家、中島丈博監督「おこげ」ではゲイカップルと行動をともにする女性を演じ、報知映画賞主演女優賞、日刊スポーツ映画大賞新人賞などを受賞した。その後も順調に作品を重ね、97年には今村昌平監督のカンヌ国際映画祭パルムドール受賞作「うなぎ」で、人間不信の理髪店主（役所広司）に救われる不遇な女性を演じる。今村にはさらに「赤い橋の下のぬるい水」01でも起用され、男と交わらないと体に水がたまる不思議な女性の役。黒澤明の遺稿を熊井啓監督が映画化した「海は見ていた」02では、気風のいい江戸・深川の遊女役で主演した。その間の98年に在日米軍人と結婚。01年に女児、03年に男児を出産し、一時期は仕事をセーブしていたが、04年から芸名を“清水美沙”と改めて、近年も日米韓合作の「はりまや橋」09、ゲイリー・オールドマンと共演した「レイン・フォール／雨の牙」09のほか、若松節朗監督「沈まぬ太陽」09、鴻上尚史監督「恋愛戯曲・私と恋におちてください。」10など精力的に出演を重ねている。テレビドラマはほかに、テレビ朝日『29歳の憂うつ・パラダイスサーティー』00、フジテレビ『優しい時間』05、NHK『風林火山』07、『コンカツ・リカツ』09、フジテレビNEXT『TOKYOコントロール』11など。