キャプテン・ジャック・スパロウ（ジョニー・デップ）が漕ぎ出す新たな航海。それは、永遠の生命をもたらすという伝説の“生命の泉”を探す旅だった。禁断の宝を求めて、実在した史上最恐の海賊“黒ひげ”（イアン・マクシェーン）、いまや英国海軍に寝返った元海賊でジャックの宿敵バルボッサ（ジェフリー・ラッシュ）たちが動き出す。さらに、ジャックの前に姿を現したのは、かつて愛した女海賊アンジェリカ（ペネロペ・クルス）だった。それぞれの野望と裏切りが渦巻く中、伝説の泉の鍵を握る人魚シレーナと、若き宣教師フィリップは出会い、決して叶うはずのない恋に落ちる……。幾重にも仕掛けられた罠と謎を解き明かし、“生命の泉”に辿り着くのはジャックか？それとも……？