アメリカとソ連の冷戦状態が続き、ソ連は隣国であるアフガニスタンへ侵攻した翌年である1980年。チャーリー・ウィルソン（トム・ハンクス）は、酒と女とドラッグに溺れるテキサス州選出の下院議員に過ぎなかった。その日も、「チャーリーズ・エンジェル」と呼ばれるストリッパーたちと、ジョグジーでのお楽しみを満喫していた。そんな彼ですら、アフガニスタン難民たちの悲惨な姿をニュース映像を目にして義憤にかられ、立ちあがることを決意する。アフガニスタン支援に充てている国防委員会の義援金がわずか500万ドルと知ったチャーリーは、それを倍額にするよう指示する。そんなチャーリーに、反共産主義でテキサスの富豪であるジョアン（ジュリア・ロバーツ）が目をつける。彼女は、アフガニスタン救済するためソ連を撤退させるようチャーリーをそそのかす。ジョアンの指示で、パキスタンの大統領と面会したチャーリーは、ソ連と対抗するためにはアメリカ政府からの支援が不可欠なことをあらためて認識した。CIAのはみだし局員であるガスト（フィリップ・シーモア・ホフマン）と接触したチャーリーは、アフガニスタンへの武器弾薬を調達、ソ連を撃退するための計画を実行していった。パキスタン、イスラエル、エジプトといった近隣諸国も巻き込んでのチャーリーの破天荒な闘いは成功して、ソ連はアフガニスタンから撤退する。やがて、国際社会からも孤立したソ連は共和国としての崩壊へと至り、構成国は独立した。チャーリーは、その戦闘に勝利した。しかし、ソ連の撤退によってアメリカからの支援が止まったアフガニスタンでタリバンの勢力が拡大して、2001年9月11日のアメリカ同時多発テロ事件以降、テロの首謀者を駆逐するため今度はアメリカがアフガニスタンを侵略することになるとは、その時の彼は夢にも思っていなかった。